Neurosurgical Research Laboratory

Da vor allem bei Gliomen, trotz Resektion und aggressiver Radio/Chemotherapie, das mittlere Überleben  nur 15–18 Monate beträgt, ist es von essentieller Bedeutung, neue diagnostische, prognostische sowie therapeutische Biomarker zu entdecken. Der Ausbau unserer Biobank ist somit unabdinglich zur Durchführung von genomweiten molekularen Analysen, um komplexe Erkrankungen besser zu verstehen und relevante Erkenntnisse im Hinblick auf personalisierte Therapien zu gewinnen.

Dies zeigte auch eine Studie in Kooperation mit dem Abteilung für Neuropathologie und Neurochemie und dem CeMM – Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences. Mit Hilfe der DNA-Methylierungsanalyse konnten klinisch relevante Tumoreigenschaften - wie z.B. Immunzellinfiltration oder transkriptionelle Subtypen - auf epigenetischer Ebene abgebildet und deren charakteristische Veränderungen im Verlauf der Erkrankung aufgezeigt werden.

Das Forschungslabor setzt auch einen Schwerpunkt bei der Entdeckung molekularer Mechanismen, die der 5-ALA-Fluoreszenz-gestützten chirurgischen Entfernung von Hirntumoren (vor allem Gliomen) zugrunde liegen. 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) reichert sich in Tumorzellen an und wird dort zu fluoreszierenden Protoporphyrin IX umgewandelt, welches in blauem Licht leuchtet und somit Hirntumore „sichtbar“ macht. Protoporphyrin IX wird durch die Häm-Biosynthese gebildet. Im Rahmen der Untersuchungen werden verschiedene Enzyme der Häm-Biosynthese analysiert, um Faktoren zu identifizieren, die die Protoporphyrin IX-Fluoreszenz beeinflussen, und um diese anschließend beeinflussen zu können. Dabei werden sowohl molekulargenetische Analysen als auch histopathologische und immunhistochemische Ergebnisse kombiniert.

Daniela Lötsch-Gojo gelang es bereits während ihrer PhD-Zeit im Labor von Univ.-Prof. Dr. Walter Berger (Zentrum für Krebsforschung) in Zusammenarbeit mit der Universitätsklink für Neurochirurgie und der Universitätsklink für Neurologie – Abteilung für Neuropathologie und Neurochemie (Univ.-Prof. Dr. Johann Hainfellner) zweidimensionale und sphäroide Zellmodelle aus frischem Material von Glioblastom-Patient:innen zu etablieren. Sie konnte auch in Kooperation mit der Universitätsklinik für Kinder-und Jugendheilkunde seltene pädiatrische Hirntumormodelle mit ganz spezifischen Alterationen in Kultur bringen (u.a. Medulloblastome, Ependymome). Diese Modelle dienen als Grundlage für verschiedenste Forschungsprojekte und ermöglichen die molekulare Charakterisierung der entsprechenden Tumore sowie die Entdeckung und Verifizierung von neuen Therapietargets.

Aufgrund dieser einzigartigen Zellmodelle arbeitet Lötsch-Gojo gemeinsam mit dem Zentrum für Krebsforschung und der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde am Prestigeprojekt ITCC-P4 mit (www.itccp4.eu, Gesamtfördervolumen: 18.131.961 Euro), das dem Aufbau einer Plattform für präklinische Therapietestungen in pädiatrischen Krebsarten dient.
Die rezente Arbeit im Acta Neuropathologica, die den FGFR als neues Therapietarget in aggressiven pädiatrischen Ependymomen beschreibt, konnte Lötsch-Gojo nur durch diese wertvollen Zellmodelle erfolgreich beforschen. Auf diese Publikation bauen mehrere zukünftige Forschungsprojekte auf, mit dem Schwerpunkt, die Zelldifferenzierung mittels  neuer Therapien in Zell- sowie Organoidmodellen vom Ependymom zu induzieren und somit das Tumorwachstum zu verlangsamen.
Ein Projekt aus diesem Forschungsschwerpunkt wurde beim Letzten Call des „Fonds der Stadt Wien für innovative interdisziplinäre Krebsforschung“ mit dem Titel: „Maturation-targeting therapies – an innovative strategy for aggressive ependy“, mit 79.530 Euro gefördert. Dieses Projekt soll in einem größeren Umfang, in Kooperation mit Marcel Kool, Forschungsgruppenleiter am Princess Maxima Center for Pediatric Oncology in Utrecht/ NL, erweitert werden.

Sowohl Frau Lötsch-Gojo als auch Herr Kool fungieren als PIs (Principal Investigator) des Projekts „Targeting undifferentiated cellular states to combat aggressive ependymoma“ (TRAFO, Fördersumme: 500.000 Euro), welches die Erlaubnis für einen Vollantrag beim Fight Kids Cancer Call 2021–2022 erlangt hat. Theresa Zehetbauer, Medizinstudentin, arbeitet ebenfalls im Zuge ihrer Diplomarbeit an der Beschreibung von Differenzierungsmarkern im Ependymom. Bei dieser Arbeit fungiert Lötsch-Gojo als Juniorbetreuerin und Christian Dorfer als Seniorbetreuer.

Ein weiteres kollaboratives Projekt (Universitätsklinik für Kinder-und Jugendheilkunde, St. Anna Kinderkrebsforschung und Veterinärmedizinische Universität Wien) zum Thema Ependymome mit dem Titel: „Map and manipulate cellular states of ependy- moma – MMiraCLE“, wird im Rahmen einer Forschungsgruppeneinreichung (FWF, 1.492.677,74 Euro) gerade begutachtet.

Ein weiterer Forschungsschwerpunkt stellt die Aufklärung der molekularen Grundlagen der Zellimmortalisierung in hochgradigen pädiatrischen und adulten Hirntumoren dar. Zu diesem Thema konnten in Kooperation mit dem Krebsforschungszentrum und dem Neuromed Campus des Kepler Universitätsklinikums in Linz, schon einige Top-Arbeiten publiziert werden (kumulativer Impact Faktor 57). Aufgrund ihrer langjährigen Erfahrungen in diesem Forschungsfeld erwarb Frau Lötsch-Gojo nach ihrem PhD auch eine Hertha Firnberg Forschungsförderung des FWFs (Titel: „TERT promoter mutations and cancer aggressiveness, T906-B28”; Fördersumme 230.010 Euro). Dieses Projekt befindet sich aktuell in der finalen Phase. Ein Folgeprojekt beschäftigt sich mit den biologischen Grundlagen der Zellimmortalisierung und erhielt vom Comprehensive Cancer Center eine Forschungsförderung der Initiative Krebsforschung mit dem Titel, „Receptor tyrosine kinase signaling activation as driver for TERT promoter mutations in glioblastoma“, Fördersumme: 35.000 Euro. Die Mechanismen der Zellimmortalisierung im Ependymom werden derzeit auch im Zuge einer PhD-Arbeit von einer Studentin am Zentrum für Krebsforschung (Supervisor Walter Berger) erforscht.

• „miRNAs als Modulatoren um Glioblastome für Immuntherapien empfänglich zu machen“
  Projektvolumen: 20.000 Euro
  Projektleiter: Mag. Dr.med.univ. Friedrich Erhart
  Förderung: Bürgermeister-Fonds der Stadt Wien

• „Pathophysiology of Edema Formation and Epilepsy in Intracranial Meningiomas: A Study on Tissue and CSF Molecules“
  Projektvolumen: 63.757,50 Euro
  Projektleiter: Mag. Dr.med.univ. Dorian Hirschmann
  Förderung: Fonds der Stadt Wien für innovative interdisziplinäre Krebsforschung
  Erforscht wird der Zusammenhang zwischen Ödem und Epilepsie bei Meningiomen. Um dieses Projekt durchführen zu können, werden im Labor Tumorproben und Liquor für Metabolomics- und Lipidomics-Messungen aufbereitet, die am Institut für Analytische Chemie der Universität Wien unter der Leitung von Univ.-Prof.ⁱⁿ Dr.ⁱⁿ Gunda Köllensperger durchgeführt werden.

• Lötsch-Gojo ist auch Kooperationspartnerin in einem FFG Projekt, welches unter der Leitung von Josef Penninger ​​​​​( JLP Health am Vienna Biocenter) und Univ.-Prof. Walter Berger (Zentrum für Krebsforschung) läuft. Das Ziel dieses gemeinsamen Projekts ist, die Kombination von Artemisinin mit 5-ALA präklinisch zu erforschen, um darauf aufbauend eine klinische Phase I/II-Studie initiieren zu können.
  Parallel ist das Forschungslabor auch an einer Revision zu diesem Thema im Journal of Experimental Medicine beteiligt: „A whole genome scan for Artemisinin cytotoxicity reveals a novel therapy for human brain tumors“

• Im Rahmen einer Kooperation mit Univ.-Prof. Walter Berger (Zentrum für Krebsforschung) und mit der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde soll die Technologie der Etablierung orthotoper Glioblastome in Mäusehirnen aufgebaut werden, um sie für die präklinische Forschung von pädiatrischen und adulten Hirntumoren nützen zu können.